多發性硬化癥（MS）是人類最常見的一種中樞神經脫髓鞘疾病，目前全球大約有近300萬人都患有該病，其會影響機體除神經系統外的所有器官，從而導致患者出現不同程度的功能障礙；近年來，科學家們在人類多發性硬化癥研究領域取得了多項重要成果，本文中，小編就對相關研究進行整理，分享給大家！

【1】Nat Med：移植胎兒神經前體細胞有望治療多發性硬化癥

【資料圖】

doi：10.1038/s41591-022-02097-3

近日，一篇發表在國際雜志Nature Medicine上題為“Neural stem cell transplantation in patients with progressive multiple sclerosis： an open-label， phase 1 study”的研究報告中，來自意大利IRCCS圣拉斐爾科學研究所、圣拉斐爾生命健康大學、圣杰拉爾多醫院和熱那亞大學等研究機構的研究人員發現接受從流產胎兒中收集的神經前體細胞（neural precursor cell）的多發性硬化癥患者在一項早期臨床試驗中顯示出這種疾病的標志物減少。

注射人類胎兒神經前體細胞的數量與腦容量損失呈負相關

圖片來源：Nature Medicine, 2023, doi:10.1038/s41591-022-02097-3。

在這篇論文中，這些作者描述了從10和12周大的流產胎兒中收集神經前體細胞，并在這項臨床試驗中把它們注射到多發性硬化癥患者的脊柱中。多發性硬化癥是一種神經退行性疾病，可以減少感覺和使用四肢和身體的其他部分。它是由免疫系統錯誤地攻擊和破壞包裹在神經細胞軸突外面的髓鞘造成的。已開發了許多治療方法來治療這種疾病的癥狀，但沒有治愈方法。在這項新的研究中，這些作者嘗試了一種新的方法來治愈這種疾病---給患者提供由選擇墮胎的女性捐贈的胎兒神經前體細胞。

這項臨床試驗涉及向12名多發性硬化癥患者注射胎兒神經前體細胞四次。在注射之前，所有患者都有嚴重的癥狀，并且都臥床不起。此外，每名患者都接受了腰部穿刺，從脊髓中提取液體，測量多發性硬化癥標志物---神經保護性和抗炎分子----的水平。每名患者還接受了核磁共振掃描，以測量灰質體積---多發性硬化癥患者會逐漸失去大腦灰質。

【2】Immunity：識別出誘發人類多發性硬化癥的關鍵生物性通路

doi：10.1016/j.immuni.2023.04.013

膠質細胞和中樞神經系統浸潤的白細胞能促進機體多發性硬化癥的發生，然而，這些在本體上不同的人群之間控制串擾的網絡，目前研究人員并不清楚。近日，一篇發表在國際雜志Immunity上題為“Interleukin-3 coordinates glial-peripheral immune crosstalk to incite multiple sclerosis”的研究報告中，來自西奈山Icahn醫學院等機構的科學家們通過研究發現，大腦細胞和外周免疫細胞之間的串擾或能調節多發性硬化癥的進展，這一研究發現解釋了大腦和免疫系統之間彼此對話的此前未知的一種方式，或有望幫助識別出治療多發性硬化癥和其它大腦障礙的新型治療靶點。

這項研究中，研究人員描述了炎性蛋白白介素-3（IL-3）如何協調這種細胞間的交流，并煽動來自血液中的免疫細胞招募到大腦中，從而加劇大腦炎癥的發生并惡化多發性硬化癥患者的病理學表現。研究者Cameron McAlpine教授說道，盡管我們已經知道大腦細胞和免疫細胞對于多發性硬化癥的發生非常重要，但我們目前并不清楚能扮演信使從而介導這些不同的細胞群之間交流溝通的通路或蛋白。如今研究人員在多發性硬化癥中識別出了一種此前未知的生物學通路，其主要涉及以IL-3作為大腦和免疫細胞之間串擾的介導子，同時其還是大腦炎癥發生的重要調節子。

多發性硬化癥是一種慢性的神經炎性疾病，其在美國影響著大約100萬人的健康，疾病癥狀通常會在20歲至40歲之間出現，這種疾病的特點是持續數天或數周的神經系統殘疾的發作，往往會在幾十年內不斷進展，最終導致機體活動能力受損，并降低認知功能，最終引起患者癱瘓和過早死亡，目前針對這種疾病沒有有效的治愈性策略。自從被發現幾十年來，IL-3就被認為與多種人類疾病發生直接相關，此前西奈山心血管疾病研究所的同一個研究團隊開創性地發現了IL-3與阿爾茲海默病之間的關聯，同時其還與多種炎癥及自身免疫性疾病發生相關，但其在大腦中所扮演的關鍵角色一直并未得到充分的研究。

【3】Science子刊：新研究有助于解釋EBV病毒如何觸發多發性硬化癥

doi：10.1126/sciadv.adg3032

近日，一篇發表在國際雜志Science Advances上題為“Cross-reactive EBNA1 immunity targets alpha-crystallin B and is associated with multiple sclerosis”的研究報告中，來自瑞典卡羅林斯卡學院的研究人員發現了進一步的證據，證明愛潑斯坦-巴爾病毒（Epstein-Barr virus， EBV）如何觸發多發性硬化癥或推動疾病進展。他們發現，一些人擁有針對EBV的抗體，這些抗體會錯誤地攻擊大腦和脊髓中的一種蛋白。

抗CRYAB抗體與EBNA1的同源序列發生交叉反應

圖片來源：Science Advances, 2023, doi:10.1126/sciadv.adg3032。

作為一種皰疹病毒，EBV在生命早期感染大多數人，然后留在體內，通常不引起癥狀。它是人類中最廣泛的病毒之一。世界上90%以上的人都感染了EBV，并以潛伏狀態終身攜帶這種病毒，通常沒有癥狀。大多數人在兒童時期被感染，很少或沒有癥狀，但在年輕的成年人中，該病毒常常引起傳染性單核細胞增多癥（infectious mononucleosis），也被稱為腺熱或 “接吻病”。

EBV與神經系統疾病多發性硬化癥（multiple sclerosis）之間的聯系在多年前被發現，并從那時起就一直困惑著科學家們。越來越多的證據，包括去年發表在Science和Nature上的兩篇論文（Science， 2022， doi：10.1126/science.abj8222； Nature， 2022， doi：10.1038/s41586-022-04432-7），表明EBV感染先于多發性硬化癥，而且針對該病毒的抗體可能參與其中。然而，這種分子機制似乎因患者而異，在很大程度上仍然是未知的。

研究者Olivia Thomas表示，多發性硬化癥是一種極其復雜的疾病，但我們的研究提供了一個重要的謎團，可以解釋為什么有些人會患上這種疾病。我們發現某些針對EBV的抗體，在正常情況下會對抗感染，但會錯誤地靶向大腦和脊髓，并造成損害。

【4】ACTN：科學家識別出與人類多發性硬化癥發病相關的新型風險基因

doi：10.1002/acn3.51699

近日，一篇發表在國際雜志Annals of Clinical and Translational Neurology上題為“Brain proteome-wide association study linking-genes in multiple sclerosis pathogenesis”的研究報告中，來自四川大學華西醫院等機構的科學家們通過研究發現，三個基因及其表達的蛋白或許會參與機體多發性硬化癥的發病機制。

這項研究中，研究人員通過對數千名多發性硬化癥患者和未患多發性硬化癥的患者進行研究，分析了其大腦中的基因及其所表達的蛋白的相關信息，結果發現，多發性硬化癥患者和未患病者大腦組織中名為SHMT1、FAM120B和ICA1L的三個基因的表達水平及其所表達的蛋白質或許存在明顯差。

研究者指出，通過研究這些基因的功能或能幫助揭示參與人類多發性硬化癥發育和進展背后的機制的相關信息，此外，研究人員還闡明了人類多發性硬化癥發生的病理學機制，這或許就為后期科學家們開發新型療法以及優先選擇最具潛力的治療性靶點提供了新的線索和思路。

綜上，本文研究結果表明，SHMT1、FAM120B和ICA1L三個基因的功能失調或許會介導機體的多發性硬化癥風險，相關研究貨位闡明引起人類多發性硬化癥的發病機制提供了新的線索，也為后期尋找開發新型療法的潛在靶點提供了一定的研究基礎。

【5】Nature：利用FIND-seq成功分離和分析在多發性硬化癥中發揮關鍵作用的星形膠質細胞亞群

doi：10.1038/s41586-022-05613-0

罕見的細胞類型可能對人類健康產生不適當的影響。以前的研究已表明大腦和脊髓中的星形膠質細胞的一個亞群可能是導致多發性硬化癥（MS）的原因。在這種疾病中，免疫系統會攻擊保護神經的覆蓋層。但要找到這些罕見的細胞并非易事，科學家們需要確定獨特的表面標志物，以將這些罪魁禍首細胞與其他細胞區分開來。單細胞RNA測序可以幫助找到它們，即使在沒有區分性的表面標志物的情況下，也是如此，但是這種技術可能變得極其昂貴。

為了解決這個問題，近日，一篇發表在國際雜志Nature上題為“Identification of astrocyte regulators by nucleic acid cytometry”的研究報告中，來自美國布萊根婦女醫院和加州大學舊金山分校等研究機構的研究人員通過結合核酸細胞儀、微流控技術和液滴分選，開發出FIND-se，可根據數字液滴PCR檢測的mRNA生物標志物的表達來分離和分析感興趣的罕見細胞。

通過使用這種方法，這些作者非常詳細地分析了驅動中樞神經系統炎癥和神經退化的星形膠質細胞群體。當與其他工具結合使用時，FIND-seq確定了由鹽皮質激素受體NR3C2和NCOR2（nuclear receptor corepressor 2）控制的信號通路，這些信號通路在小鼠和人類的致病性星形膠質細胞的產生中起著重要作用。在另一項研究中，他們利用FIND-seq確定了HIV在接受抗逆轉錄病毒療法治療的患者中用來“躲藏”免疫細胞的機制。

【6】Cell：新研究揭示數十種腸道細菌與多發性硬化癥有關

doi：10.1016/j.cell.2022.08.021

近日，一篇發表在國際雜志Cell上題為“Gut microbiome of multiple sclerosis patients and paired household healthy controls reveal associations with disease risk and course”的研究報告中，來自iMSMS（國際多發性硬化癥微生物組研究）聯盟的研究人員通過研究發現，多發性硬化癥（MS）患者和健康人的腸道細菌圖譜之間存在顯著差異，接受不同藥物治療的MS患者之間也存在差異。雖然這些變化中的一些以前就有報道，但大多數是首次報道。他們還發現了這些細菌可能潛在影響疾病產生和治療反應的新機制。

圖片來源：Cell, 2022, doi:10.1016/j.cell.2022.08.021。

近年來，科學家們越來越多地將腸道細菌與包括糖尿病和關節炎在內的一些疾病---不僅僅是腸道疾病---聯系在一起。隨著2010年代初DNA測序技術的進步，微生物組研究領域真正打開了局面，使科學家們能夠詳細了解糞便、血液、粘膜組織和皮膚樣本中存在哪些細菌。直到最近，大多數表明腸道細菌和MS之間存在聯系的實驗證據都來自于對小鼠的研究。對人類的研究提供了不一致的結果---部分原因是參與者的數量較少，以及未能篩選出環境對個人微生物組的影響。一個人住在哪里---農村或城市，在山頂或在煉油廠旁邊---對我們身體容納的細菌起著很大的作用。

為了克服這些限制，參與IMSMS聯盟的研究人員從三大洲招募了大量的多發性硬化癥患者，并從與患者相同的家庭中選擇了基因不相關的對照者。這是第一次在如此大規模的研究中使用這種方法。這項新的研究描述了美國、英國、西班牙和阿根廷的576名患者和同等數量的家庭對照者之間的腸道微生物組譜差異。這些發現可能會帶來新的治療方法，涉及操縱微生物組或飲食干預。

【7】Nature：對同卵雙胞胎的研究揭示多發性硬化癥的環境和遺傳影響

doi：10.1038/s41586-022-04419-4

近日，一篇發表在國際雜志Nature上題為“Twin study reveals non-heritable immune perturbations in multiple sclerosis”的研究報告中，來自瑞士蘇黎世大學和德國慕尼黑大學醫院的研究人員研究了成對同卵雙胞胎的免疫系統，以確定環境和遺傳對多發性硬化癥的影響。在這個過程中，他們可能發現了導致這種疾病的T細胞的前體細胞。

多發性硬化癥（MS）是一種中樞神經系統的慢性炎癥性疾病，是青年人神經系統損傷的最常見原因。在多發性硬化癥中，患者自身的免疫系統攻擊大腦和脊髓，導致累積的神經系統缺陷，如視力受損、感覺障礙、運動障礙（如限制行走能力）以及認知障礙。盡管多發性硬化癥的病因仍不清楚，但多種遺傳風險因素和環境影響已經與該疾病有關。

近年來的研究已清楚地表明，遺傳風險變體是患上多發性硬化癥的一個必要條件?；谘芯空叩难芯?，他們能夠證實我們的免疫系統的組成大約有一半是由遺傳學決定的，這項研究發現，這些遺傳影響雖然總是存在于多發性硬化癥患者身上，但其本身并不足以引發多發性硬化癥。

在這項新的研究中，這些作者招募了61對同卵雙胞胎，其中在每隊同卵雙胞胎中，一人受多發性硬化癥影響，而另一人是健康的。從遺傳學的角度來看，每對雙胞胎是相同的，研究者表示，盡管健康的雙胞胎也有最大的多發性硬化癥遺傳風險，但他們沒有表現出這種疾病的臨床癥狀。

【8】Neuron：科學家發現人類多發性硬化癥風險的新型遺傳線索

doi：10.1016/j.neuron.2021.12.034

多發性硬化癥（MS，Multiple sclerosis）的主要特點是免疫細胞對少突神經膠質（oligodendroglia）和髓磷脂（myelin）的定向攻擊，這些細胞被認為是導致多發性硬化癥易感性的主要驅動因素。近日，一篇發表在國際雜志Neuron上題為“Epigenomic priming of immune genes implicates oligodendroglia in multiple sclerosis susceptibility”的研究報告中，來自瑞典卡羅琳學院等機構的科學家們通過研究發現，中樞神經系統中名為少突膠質細胞（oligodendrocytes）的特殊細胞或許在多發性硬化癥中扮演著不同的重要角色，這要比此前科學家們想象中不同，相關研究結果或有望幫助開發治療多發性硬化癥的新型療法。

多發性硬化癥是因免疫細胞攻擊少突膠質細胞和其所產生的髓磷脂所導致的一種疾病，髓磷脂是神經細胞周圍的一種絕緣保護套，這些攻擊會破壞大腦和脊髓中的信息流，從而引發神經損傷，進而誘發與多發性硬化癥相關的疾病癥狀，比如震顫和喪失步態等。理解影響多發性硬化癥風險的機制對于尋找新型有效的療法至關重要，此前的遺傳學研究在人類基因組中發現了特殊的區域，其包含了與多發性硬化癥風險增加相關的特定突變，即單核苷酸多態性，很多這些區域都定位在免疫細胞中處于激活狀態的基因附近。

這項研究中，研究人員通過對小鼠和人類大腦組織樣本進行分析后發現，少突膠質細胞及其祖細胞在免疫基因附近和多發性硬化癥風險相關區域中具有開放的構象，這或許就表明，多發性硬化癥風險突變或許在少突膠質細胞及其祖細胞中附近基因的激活上扮演著重要角色，也意味著其可能在多發性硬化癥發生過程中發揮著比此前認為更重要的角色。

【9】EbioMedicine：揭示多發性硬化癥患者機體腸道真菌微生物組發生改變的分子機制

doi：10.1016/j.ebiom.2021.103557

真菌微生物組（mycobiome）是腸道微生物組的真菌組分，其與多種自身免疫性疾病的發生有關，然而，目前研究人員并不清楚真菌微生物組在多發性硬化癥發生過程中所扮演的關鍵角色。近日，一篇發表在國際雜志EbioMedicine上題為“Alterations of the gut mycobiome in patients with MS”的研究報告中，來自華盛頓大學醫學院等機構的科學家們通過研究發現，攝入過多肉類或會讓腸道中特定細菌的水平減少，且血液中特定的免疫細胞更多，而這些或許都與多發性硬化癥的發生有關；文章匯總，研究者找出了一些微妙的關聯，其或有望幫助理解疾病發生的原因。

多發性硬化癥是一種在全球影響著不到300萬人健康的一種自身免疫性疾病，該病僅在美國每年就會花費280億美元。多發性硬化癥在特定地區更為流行，尤其是北中緯度地區，這就表明，地理環境與該病存在某種關聯，其或許涉及飲食；但要闡明飲食、免疫反應和多發性硬化癥之間的確切關聯，對于研究人員而言一直非常困難；多發性硬化癥顯然是一種自身免疫性疾病，即機體會攻擊其神經周圍的絕緣層，當絕緣層被破壞到一定程度時，神經就會開始失靈，就像絕緣層被破損一樣的電線一樣發生故障，但首先要闡明到底是什么樣的機制出發了機體攻擊神經系統中的絕緣層。

如今，越來越多的研究證據表明，細菌或許參與了其中；生活在腸道中的細菌或會影響機體免疫系統的功能，而且我們所攝入的食物也會影響腸道中的細菌；為此研究者Yanjiao Zhou等人對49名志愿者（25名多發性硬化癥和24名健康對照個體）進行研究，分析了其腸道微生物組、免疫系統、飲食和血液中代謝產物，旨在尋找其中的微妙但非常重要的關聯。研究者Zhou說道，我們發現了很多腸道菌群或與多發性硬化癥及多發性硬化癥患者殘疾的嚴重程度有關，而且多發性硬化癥患者機體中自身免疫性標志物和標志性代謝物的水平會增加，但真正讓研究人員感興趣的是這些系統是如何進行連接的，以及飲食如何參與到這些連接中；利用多組學方法，研究人員試圖關閉這個循環并揭示多個系統之間的關聯。

【10】Nature：科學家有望開發出阻斷進行性多發性硬化癥的新療法

doi：10.1038/s41586-021-03892-7

多發性硬化癥（MS，Multiple sclerosis）的病變在形成后幾個月內并不會得到任何緩解，其會表現會進行性的脫髓鞘和軸突變性，在體內可以通過MRI掃描的順磁邊緣在體內識別。近日，一篇發表在國際雜志Nature上題為“A lymphocyte–microglia–astrocyte axis in chronic active multiple sclerosis”的研究報告中，來自約翰霍普金斯大學等機構的科學家們通過研究繪制出了多種基因、分子、細胞的活性及其在特定類型的多發性硬化癥患者大腦病變過程中的相互作用，這些病變被認為會導致患者進展為漸進性的殘疾。相關研究結果或能提供一種潛在的新方法來有效檢測新型療法阻斷神經退化的潛力，并且確定了參與組織損傷的最會禍首，其或許在未來有望作為新型靶點來幫助科學家們開發新型療法。

利用MRI可以在體內觀察到慢性活動性/緩慢性擴張邊緣的病變。

圖片來源：Absinta, M.,et al. Nature(2021). doi：10.1038/s41586-021-03892-7

利用強大的MRI大腦掃描，研究人員識別出了患者大腦的病變或多發性硬化癥活動和損傷位點，這些病變存在一定的周圍邊緣，由于其鐵含量而會在掃描過程中被顯示出來；這些邊緣結構往往與多發性硬化癥患者的進行性殘疾有關，而且其可以在并未發生自然愈合的病灶周圍形成，似乎標志著患者機體持續的炎癥和神經組織損傷。

未來更好地確定這些病變中所發生的事件，研究人員利用先進的技術識別出了組織邊緣的分子活動以及參與其中的大腦細胞和免疫細胞的特殊類型；研究者發現，特殊的腦細胞亞型似乎能驅動病變部位中的神經退化，其中一些在其它神經變性疾病中也會被發現；如今研究人員識別出了一種稱之為補體（尤其是C1q）的免疫機制或許參與其中，同時在小鼠和組織培養物中，阻斷C1q就能幫助有效解決組織邊緣病變及其慢性炎癥。（生物谷Bioon.com）

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